抑郁症诊疗

病因和相关因素

迄今,抑郁症的病因并不非常清楚,但可以肯定的是,生物、心理与社会环境诸多方面因素参与了抑郁症的发病过程。生物学因素主要涉及遗传、神经生化、神经内分泌、神经再生等方面;与抑郁症关系密切的心理学易患素质是病前性格特征,如抑郁气质。成年期遭遇应激性的生活事件,是导致出现具有临床意义的抑郁发作的重要触发条件。然而,以上这些因素并不是单独起作用的,强调遗传与环境或应激因素之间的交互作用、以及这种交互作用的出现时点在抑郁症发生过程中具有重要的影响。

遗传学

研究表明,抑郁症患者亲属患病率比普通家庭高10~30倍,且血缘关系越近,患病率越高:父母、子女、兄弟姐妹为14%,叔伯姑姨舅、祖父母等为4.8%,堂兄妹、表兄妹为3.6%。单卵双胞胎为46%,双卵双胞胎为20%。 [3]  由此可以看出,抑郁症与遗传关联密切。

现已发现,染色体1p,1q,2q,4q,5q,8q,10p,10q,11p,11q,15q,18q,19p和Xq上共19个区域和重度抑郁症有显著连锁,其中10个区域为强连锁。 [4]  一般来说,跟抑郁症相关的生理结构,其基因往往也跟抑郁症有关联。比如CRHR1FKBP5等(与HPA轴有关)、BDNF(Val66Met)等(与脑源性神经营养因子(BDNF)有关)等。

表观遗传学

DNA甲基化是有丝分裂后细胞一个相对稳定的基因表达调控方式,可能在应激引起的异常方面参与基因表达的长期改变。人们已经发现,部分抑郁症相关因素与HPA轴相关基因、前额皮层p11启动子区、胶质细胞源性神经营养因子启动子区等的甲基化有关;在参与HPA反应及抗抑郁治疗的启动子区,某些部位甲基化水平发生了改变。比如,慢性社会失败应激引起的抑郁样症状伴随了促肾上腺皮质激素释放因子(corticotropin-releasing factor,CRF)的上调,并引起CRF基因启动子区DNA甲基化的减少,这个效应可以被丙咪嗪逆转。

组蛋白修饰中,组蛋白乙酰化和组蛋白甲基化都被发现参与了抑郁症的发病。一些关键性的发现包括:

一、组蛋白乙酰化

  1. 慢性不可预计温和应激模型中,在小鼠伏隔核组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase,HDAC)2的过表达导致抑郁样行为增加,而过表达显性失活的HDAC2后则有抗抑郁作用;HDAC5的伏隔核水平减少则能导致抑郁样行为增加,使HDAC5表达增加,结果抑郁样行为减少。可见,HDAC2和HDAC5效果相反,分别介导促和抗抑郁反应。

  2. 临床发现,抑郁患者外周血HDAC2和5增加,HDAC6和8减少,双相情感障碍患者HDAC4增加。研究还发现,在难治性抑郁和双相情感障碍患者外周血中,乙酰化酶(sirtuins,SIRT)1,2,6均减少。

二、组蛋白甲基化

  1. 慢性社会失败应激可引起易感动物伏隔核的组蛋白转甲基酶(G9a、GLP、SUV39H1等)和共同抑制剂(CoREST)的减少,尤其是H3K9的甲基化。过表达G9a将导致个体出现抑郁样症状。

  2. 在社会失败和孤立两个抑郁模型中,许多基因的启动子上均出现了H3K9/K27的甲基化改变,且其中大多数可被抗抑郁治疗逆转。

  3. 广泛前脑区过表达SETDB1(set domain bifurcated 1,又称ESET或KMT1E,一种催化H3K9甲基化的组蛋白赖氨酸甲基转移酶)也可以产生抗抑郁作用。 [5] 

单胺类神经递质

多巴胺(DA)、去甲肾上腺素(NE)、5-羟色胺(5-HT)等单胺类神经递质具有广泛生物学活性,参与了许多中枢神经系统的生理反应,例如情绪反应,精神活动,体温调节,睡眠等。抑郁症的发病机制学说中,比较公认的是单胺假说。20世纪50年代,“单胺代谢异常假说”被提出,它认为,(中枢神经系统)突触间隙单胺类递质浓度水平,或功能下降是抑郁症的生物学基础。增加单胺类递质的含量,是临床各种治疗抑郁症手段的共同途径。

随着研究深入,人们发现:5-HT神经传递机能的减退不仅导致情绪障碍包括抑郁与焦虑的形成,它还可以通过影响其他神经递质的活动诱发抑郁症。比如,研究指出,5-HT功能低下是抑郁症的神经生物学标志,与抑郁症的患者各种症状密切相关。体内DA的产生不足,下丘脑NE浓度降低也与抑郁症发病密切相关。

单胺假说的提出意义重大,临床使用的绝大多数抗抑郁药都是基于此假说,即几乎都靶向性增强5-HT和NE的系统功能。但临床上,它不能解释为何5-HT水平增加与药效产生的时间相隔近一个月,而且治疗的完全缓解率也较低(60%~70%)。 [6] 

下丘脑-垂体-肾上腺轴

下丘脑-垂体-肾上腺(hypothalamic-pituitary-adrenal,HPA)轴是重要的生理应激神经内分泌系统,具有负反馈调节机制。

压力会激活HPA轴,提高循环糖皮质激素的水平。这原本可以在应激反应的急性反应期给人提供生理支持,但是反复地暴露于压力以及糖皮质激素水平持续升高会对包括脑部在内的很多器官造成损伤:

  1. 抑郁症与HPA轴的活性异常、糖皮质激素水平的升高以及负反馈调节机制的破坏有关。啮齿类动物持续地暴露于高浓度的糖皮质激素会导致突触数量的减少,功能减弱,引起前额皮质和海马区神经元的凋亡。

  2. 急性的压力会升高啮齿类动物细胞外的谷氨酸含量,兴奋性中毒引起神经元的凋亡。

  3. 糖皮质激素能通过表观遗传学机制调节分子转录的信号通路,包括调节糖皮质激素受体本身。压力和糖皮质激素直接影响负调节突触蛋白合成的因子表达。

HPA轴的功能缺陷在约50%的患者体内出现,抑郁症患者的HPA轴负反馈系统的功能紊乱后,对地塞米松治疗有非典型的反应,会产生更多的促肾上腺皮质激素释放激素。 [7] 

下丘脑-垂体-甲状腺轴

抑郁症发病的下丘脑-垂体-甲状腺(hypothalamic-pituitary-thyroid)轴的功能减退学说由Whybrow于1981年提出, [8]  认为甲状腺功能与抑郁症有关。有的研究支持了该学说:抑郁症患者血浆甲状腺激素(T3、T4)显著降低,可降低发生抑郁症的阈值,为抑郁症易感。

但该学说又被某些研究结果否定。 [9]  总之,这个方面的研究依然十分有限。

细胞因子

细胞因子是一大类大分子蛋白质(分子量15~25kDa),主要由单核细胞巨噬细胞以及淋巴细胞等合成与分泌。此外,定植于中枢神经系统小胶质细胞星状胶质细胞等也被证实能够释放细胞因子。一般而言,依据其效应不同,可将其分为促炎性和抗炎性两大类。白细胞介素(IL)-1β、IL-6、肿瘤坏死因子(TNF)-α是现阶段研究较为深入的促炎性细胞因子。而IL-4和IL-10则属抗炎细胞因子的主要研究范畴。 [1] 

它们在抑郁症的病理发生中作用重大。炎性因子常引发抑郁样症状,如干扰素治疗。严重的抑郁症与免疫激活相关,且特别与细胞因子的浓度升高有关:升高的炎性因子的活性可影响外周的色氨酸(5-HT的前体)的清除,并能影响NE的活性。

(神经递质和神经内分泌分子含量的变化被脑部认为是压力源,会强化对HPA轴的激活。)

在细胞水平上,小胶质细胞在暴露于压力时可被募集,它们能影响突触的可塑性和棘突形成。低水平的TNF-α和IL-1β通过PI3K/Akt信号通路传导促进突触的可塑性,但压力、老龄化和炎症却会诱导炎性因子的异常升高,通过调节p38NF-κB这两种信号分子引起神经元的损伤、凋亡和棘突的损伤。 [7] 

神经营养因子

海马区富含脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor,BDNF)。BDNF在成人脑部的边缘结构高表达,在神经元生长、存活、成熟,树突的分支和突触的可塑性等方面作用重大。

压力激活NMDA(N-甲基-D-天冬氨酸)受体,抑制海马区BDNF的合成,抗抑郁药物则会增加其在海马区和前额皮层的合成和信号转导。BDNF分别通过两种受体发挥作用:

  1. p75神经营养因子受体(p75 neurotrophin receptor,p75NTR):通过影响细胞的转运、凋亡和存活,产生神经酰胺发挥作用;

  2. 原肌球蛋白相关的受体酪氨酸激酶家族(tropomyosin-related kinase family of receptor tyrosine kinases,Trk),包括TrkA、TrkB、TrkC。其下游的主要通路包括Ras、Rac、PI3K、PLC-γ1及其下游的效应分子。

压力会减少前额皮层和海马区的BDNF的表达和功能,致使神经元萎缩,也会减少抑郁症患者血液中的BDNF水平。抗抑郁症治疗能增加BDNF的表达,阻断压力所致的生长因子表达的缺陷。

但这个假说受到了质疑:在大量的临床试验中,没有发现压力及抗抑郁药物会影响BDNF的表达。在动物实验中,敲除BDNF也没有出现抑郁样的症状。此外,在脑部的其他区域,比如伏隔核、腹侧被盖区(VTA),BDNF反而产生了促进抑郁的效果。因此,现在只能说BDNF的假说只局限于海马区的区域及SSRIs。 [7] 

性激素

1.雌激素

女性患抑郁症的概率是男性的两倍,抑郁症与性激素的波动,尤其是妊娠、青春期、绝经期、月经期。比如有研究表明,产后雌激素水平的骤减与产后抑郁症相关度非常高。 [10]  此外,根据报道 [7]  ,其他的一些研究发现:

1.雌激素会破坏由压力和糖皮质激素导致的神经元萎缩,破坏雌激素的通路就导致突触损伤和抑郁样表现。

2.雌激素影响神经递质的活性、神经元的生成和神经营养因子的表达,并会影响胶质功能:

(1).BDNF的水平随着发情周期波动,注射雌激素会增加前额皮层和海马区BDNF的表达。

(2).树突复合体和棘突的密度随着卵巢周期波动,注射雌激素可增加海马区和前额皮层的突触密度,跟啮齿动物模型中学习和记忆能力的提高有关。

3.雌激素对5-HT系统的调节也有益于突触的生成和抗抑郁的效果。

4.除了调节雌激素受体,雌激素可以作用于PI3K/AktMAPK/ERK和mTORC1等信号通路,这些通路由生长因子调节,可以保护神经元并且对突触产生类雌激素样的作用,同时也参与了啮齿类动物和人体中雌激素诱导的记忆增强。

尽管已经取得突破,但关于雌激素在人体中有抗抑郁效果的结论,至今仍然存在争议。

2.雄激素

在老年人和性腺功能减退的男性中,慢性情绪疾病发病率较高,这一时期个体易患上认知和社交心理障碍。

有研究发现雄性激素受体(androgen receptor,AR)的基因多态性与抑郁症之间存在联系,血浆中睾酮浓度降低及AR基因中CAG片段的长度改变都有可能作为抑郁症的预测指标。

睾酮水平降低会使得患抑郁的风险增加5倍,而性腺功能减退未得到治疗则会使该风险增加3倍。 [11]  我们所知的有:睾酮能增加中脑边缘的DA,以及新皮层伏隔核隔区的DA及5-HT的释放;注射睾酮增加中缝背核5-HT能神经元的放电;睾酮的代谢物也能与5-HT受体作用。但是睾酮与5-HT的具体作用机制尚未知。海马区的MAPKERKCREB等信号通路很可能是将睾酮与抑郁症相连接的途径。 [7] 

临床表现

抑郁症可以表现为单次或反复多次的抑郁发作,以下是抑郁发作的主要表现。

1.心境低落

主要表现为显著而持久的情感低落,抑郁悲观。轻者闷闷不乐、无愉快感、兴趣减退,重者痛不欲生、悲观绝望、度日如年、生不如死。典型患者的抑郁心境有晨重夜轻的节律变化。在心境低落的基础上,患者会出现自我评价降低,产生无用感、无望感、无助感和无价值感,常伴有自责自罪,严重者出现罪恶妄想和疑病妄想,部分患者可出现幻觉。

2.思维迟缓

患者思维联想速度缓慢,反应迟钝,思路闭塞,自觉“脑子好像是生了锈的机器”,“脑子像涂了一层糨糊一样”。临床上可见主动言语减少,语速明显减慢,声音低沉,对答困难,严重者交流无法顺利进行。

3.意志活动减退

患者意志活动呈显著持久的抑制。临床表现行为缓慢,生活被动、疏懒,不想做事,不愿和周围人接触交往,常独坐一旁,或整日卧床,闭门独居、疏远亲友、回避社交。严重时连吃、喝等生理需要和个人卫生都不顾,蓬头垢面、不修边幅,甚至发展为不语、不动、不食,称为“抑郁性木僵”,但仔细精神检查,患者仍流露痛苦抑郁情绪。伴有焦虑的患者,可有坐立不安、手指抓握、搓手顿足或踱来踱去等症状。严重的患者常伴有消极自杀的观念或行为。调查显示,我国每年有28.7万人死于自杀,其中63%有精神障碍,40%患有抑郁症。 [12]  因抑郁症而自杀的不乏名人,包括梵高海明威三毛张国荣 [12]  徐行李晓罗宾·威廉姆斯乔任梁 [3]  。消极悲观的思想及自责自罪、缺乏自信心可萌发绝望的念头,认为“结束自己的生命是一种解脱”,“自己活在世上是多余的人”,并会使自杀企图发展成自杀行为。这是抑郁症最危险的症状,应提高警惕。

4.认知功能损害

研究认为抑郁症患者存在认知功能损害。主要表现为近事记忆力下降、注意力障碍、反应时间延长、警觉性增高、抽象思维能力差、学习困难、语言流畅性差、空间知觉、眼手协调及思维灵活性等能力减退。认知功能损害导致患者社会功能障碍,而且影响患者远期预后。


检查

对疑为抑郁症的患者,除进行全面的躯体检查及神经系统检查外,还要注意辅助检查及实验室检查。迄今为止,尚无针对抑郁障碍的特异性检查项目。因此,目前的实验室检查主要是为了排除物质及躯体疾病所致的抑郁症。有2种实验室检查具有一定的意义,包括地塞米松抑制试验(DST)和促甲状腺素释放激素抑制试验(TRHST)。

诊断

抑郁症的诊断主要应根据病史、临床症状、病程及体格检查和实验室检查,典型病例诊断一般不困难。国际上通用的诊断标准一般有ICD-10和DSM-IV。国内主要采用ICD-10,是指首次发作的抑郁症和复发的抑郁症,不包括双相抑郁。患者通常具有心境低落、兴趣和愉快感丧失、精力不济或疲劳感等典型症状。其他常见的症状是①集中注意和注意的能力降低;②自我评价降低;③自罪观念和无价值感(即使在轻度发作中也有);④认为前途暗淡悲观;⑤自伤或自杀的观念或行为;⑥睡眠障碍;⑦食欲下降。病程持续至少2周。

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